Lohan zaczęła pracować już w wieku trzech lat, występując w spocie reklamowym firmy Ford, a następnie w innych licznych reklamach telewizyjnych. Najpopularniejszą z nich była znana do dziś reklama Pizza Hut. Następnie zdobyła rolę w serialu Another World, gdzie występowała w latach 1996-1997. Sławę przyniosła jej podwójna rola sióstr Hallie Parker i Annie James w filmie Nie wierzcie bliźniaczkom z roku 1998. Na castingu pokonała m.in. Scarlett Johansson.

Aż do 2002, kiedy zagrała u boku Jamie Lee Curtis w nowej wersji klasycznej komedii ze studia Walta Disneya, Zakręcony piątek, można ją było oglądać jedynie w produkcjach telewizyjnych. Dzięki roli w tym filmie Lohan zdobyła jednak nagrodę za najlepszą rolę przełomową na ceremonii rozdania nagród ekranowych MTV. Filmy takie jak Wredne dziewczyny czy Garbi – super bryka ugruntowały jej pozycję w przemyśle filmowym. W 2007 Lohan zagrała w filmach Rozdział 27 i Wiem kto mnie zabił, które okazały się komercyjną porażką. Młodą artystkę okrzyknięto najgorszą aktorką.

Podpisała kontrakt z wytwórnią płytową Casablanca Records (2004–2007), zaś od 2008 związała się z wytwórnią Motown. Jako piosenkarka wydała dwa albumy: Speak (2004; platynowa płyta) i A Little More Personal (2005). W roku 2007 zaczęła pracować nad nowym albumem Spirit In The Dark, którego oficjalna data wydania była wielokrotnie przekładana. Album nigdy nie został oficjalnie wydany.

W 2019 roku ogłosiła powrót do muzyki. Pierwszy singiel zapowiadający jej kolejny album ma tytuł Back To Me i został wydany 3 kwietnia 2020.