Derülo rozpoczął występować w wieku pięciu lat, a trzy lata później napisał swoją pierwszą piosenkę, "Crush on You". W młodości interesował się operą, teatrem i baletem. Ukończył Dillard High School for the Performing Arts w Fort Lauderdale na Florydzie, a naukę kontynuował w nowojorskiej American Musical and Dramatic Academy.

W wieku dwunastu lat wokalista poznał swojego menedżera. Początkowo pisał teksty dla artystów takich jak: Diddy, Lil Wayne, Danity Kane, Sean Kingston, Cassie, Lil' Mama i Iyaz. Gdy miał 16 lat postanowił rozpocząć karierę solową. W międzyczasie występował również w sztukach teatralnych, w tym Ragtime i Smokey Joe's Cafe. Derülo wygrał główną nagrodę w finałowym odcinku jednej z edycji Showtime at the Apollo. Derülo został odkryty przez producenta muzycznego J.R. Rotema, dzięki któremu podpisał kontrakt z wytwórniami Beluga Heights i Warner Bros. Records.